Klugman wurde vor allem durch seine Rolle als Gerichtsmediziner in der Fernsehserie «Quincy» sowie als Sportreporter Oscar in der Sitcom «Männerwirtschaft» (orig. The Odd Couple) bekannt. Aufgrund von Kehlkopfkrebs verlor Klugman in den 1980er Jahren vorübergehend seine Stimme. Nach seiner Rehabilitation kehrte er 1993 mit dem Stück «Three Men on a Horse» auf die Theaterbühne zurück.
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